ISSN:
0075-4617
Keywords:
Chemistry
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Organic Chemistry
Source:
Wiley InterScience Backfile Collection 1832-2000
Topics:
Chemistry and Pharmacology
Description / Table of Contents:
Antamanide, XVII1). - Synthesis of Additional Antitoxically Effective and Ineffective Antamanide-VariantsInterchange of phenylalanine no. 6 and proline no. 7, or replacement of proline no. 7 by glycine, or omission of one of the prolines no. 7 or 8 in antamanide (1) leads respectively to the variants 2, 3 and 4, which are antitoxically ineffective. Apparently the sequence of two prolines in positions 7 and 8 is prerequisite for the biologically active conformation of the cyclodeca- peptide. Incorporation of glutamic acid into position 1 of 1 produces an analogue 12 having a protective dose (PD) of 2.5 mg/kg against 5 mg phalloidin (white mouse), which is 20% of the PD of 1 (0.5 mg). The formal product of carboxylation of 12, the α-aminobutyric acid (Abu1) analogue, has an identical PD (2.5 mg). Asp4-antamanide, an antamanide (1) likewise formally carboxylated at its alanine side chain, has the same PD (0.5 mg) as 1. Its L-retro-isomer, Asp1-Val4-antamanide (16) has a PD 〉 5 mg. Carboxymethylated Tyr6-L-retroantamanide (22) affords protection at a dose of about 10 mg/kg, which would suggest that also L-retro-antamanide, which cannot be tested exactly because of its insolubility, has a virtual PD of about the same order. This value is higher than that of a D-retroantamanide, which has also been solubilized by introduction of an ionizing group (2.5 mg). The mirror image of 1, D-antamanide (19), has a PD of the order of 10 mg. The differences in protective activities can be explained in terms of the degree of fit of the different molecules at a hypothetical receptor in the membrane of the liver cell using three sites.
Notes:
Vertauscht man im Antamanid (1) Phenylalanin Nr. 6 mit Prolin Nr. 7 oder ersetzt man Prolin Nr. 7 durch Glycin oder läßt man eines der Proline Nr. 7 oder 8 weg, so erhält man die antitoxisch unwirksamen Varianten 2, 3 und 4. Die beiden Proline in Stellung 7 und 8 sind offenbar für die richtige Molekülform des wirksamen Cyclodecapeptids entscheidend wichtig. Einbau von Glutaminsäure in Stellung 1 von 1 gibt ein Analoges 12 mit einer protektiven Dosis (PD) von 2.5 mg/kg (weiße Maus) gegen 5mg Phalloidin (PD Antamanid = 0.5 mg), was der PD des Analogen mit α-Aminobuttersäure in Stellung 1 entspricht. 12 kann als ω-carboxyliertes Abul1)-antamanid aufgefaßt werden. Das ebenso formal im Alanin Nr. 4 carboxylierte 1, Asp4-antamanid (13) besitzt mit 0.5 mg dieselbe PD wie 1. Sein L-retro-Isomeres Asp1-Val4-antamanid (16) wirkt mit einer PD ab 5 mg. Weil sich die biologische Wirksamkeit der L-retro-Form von 1, Ala1-Val4-antamanid wegen seiner extremen Schwerlöslichkeit nicht genau bestimmen läßt, wurde die Tyr6-Variante 20 synthetisiert und durch Carboxymethylierung als Salz von 22 wasserlöslich gemacht. Die PD dieses Derivats (10 mg/kg) ist höher als die früher von einem wasserlöslich gemachten Derivat des D-retro-Antamanids erhaltene PD von 2.5 mg. Der optische Antipode von 1, D-Antamanid (19) zeigt mit PD = 10 mg nur ca. 5 % der Wirksamkeit von 1. Die Abstufung der protektiven Wirkungen läßt sich aus dem mehr oder weniger guten Anpassen des Moleküls an einen hypothetischen Rezeptor der Leberzellmembran mit Hilfe von 3 Kontaktstellen verstehen.
Additional Material:
1 Ill.
Type of Medium:
Electronic Resource
URL:
http://dx.doi.org/10.1002/jlac.197419740105
