ISSN:
1432-1203
Source:
Springer Online Journal Archives 1860-2000
Topics:
Biology
,
Medicine
Description / Table of Contents:
Zusammenfassung Die Pharmakogenetik zentral wirkender Substanzen (Psychopharmakogenetik) ist ein Forschungsgebiet, das zwischen den Disziplinen der klinischen Pharmakologie, Psychologie, Psychiatrie und Humangenetik steht. Unser heutiges Wissen über die genetisch determinierte inter-individuelle Variabilität auf biochemischer Ebene macht Unterschiede im Metabolismus und im pharmakologischen Effekt von Pharmaka wahrscheinlich. Im Prinzip sind pharmakogenetische Unterschiede bei jedem der pharmakokinetischen Faktoren möglich: Resorption, Verteilung, Metabolismus, Bindung an den Receptor, Ausscheidung. Grundsätzlich sind zwei Ansätze im Rahmen der Psychopharmakogenetik zu unterscheiden: 1. Einfluß genetischer Faktoren auf die Kinetik einer zentral wirkenden Substanz. 2. Einfluß genetischer Faktoren an der Reaktion des ZNS auf zentral wirkende Substanzen. Entsprechend werden Befunde und Beobachtungen aus der Literatur zusammengestellt, die von genetischem Interesse sind. 1. Unterschiede auf metabolischer Basis. a) Tricyclische Antidepressiva. Aus genetischer Sicht sind diese Pharmaka die bisher am besten analysierten, zentral wirkenden Substanzen. Die großen inter-individuellen Unterschiede der Plasmaspiegel unter steady-state-Bedingungen sind hauptsächlich genetischer Natur. b) Die polymorphe N-Acetyltransferase. Dies Enzym acetyliert sehr wahrscheinlich den MAO-Hemmer Phenelzin. Es ist bisher offen, ob Serotonin ein physiologisches Substrat des polymorphen Acetylierungs-Enzyms ist. c) Alkohol. Zwillings-Studien weisen auf die Bedeutung genetischer Faktoren beim Metabolismus von Äthanol hin. d) Diphenylhydantoin. Der Metabolismus von DPH unterliegt einer großen inter-individuellen Variabilität; familiäres Auftreten eines langsamen Abbaus von DPH ist beschrieben worden. e) Phenothiazine. Verschiedene Beobachtungen und Befunde weisen auf die Existenz genetischer Faktoren an der Reaktion auf Phenothiazine hin. 2. Unterschiedliches Ansprechen auf zentral wirkende Substanzen mit eventueller genetischer Bedeutung. a) Alkohol. Eine Reihe von Befunden macht die Beteiligung genetischer Faktoren an der Reaktion auf Alkohol wahrscheinlich. Genetische Faktoren spielen vielleicht auch bei der Entstehung des Alkoholismus eine Rolle. b) Coffein. Die bekannten Unterschiede im Ansprechen auf Coffein können eine genetische Grundlage haben. c) Dopamin-β-hydroxylase. Die Aktivität der Dopamin-β-hydroxylase im Serum des Menschen, die an der Synthese des Noradrenalins beteiligt ist, unterliegt einer genetischen Kontrolle. Vielleicht steht damit nicht nur die Aktivität des sympathischen Nervensystems, sondern auch die Reaktion auf Pharmaka, die auf dieses System einwirken, unter genetischer Kontrolle. d) Huntingtonsche Chorea. Ein pharmakogenetischer Ansatz erscheint für die Frühdiagnose dieser Krankheit am erfolgversprechendsten. e) Psychopharmaka und Persönlichkeit. Es gibt Hinweise für differentielle Effekte psychotroper Substanzen bei verschiedenen Persönlichkeitstypen, die zumindest teilweise genetisch determiniert sein könnten. f) Psychopharmaka und EEG. Ein weiterer vielversprechender Ansatz zum Auffinden genetischer Unterschiede in der Reaktion auf zentral wirkende Substanzen könnte die Untersuchung von Personen mit EEG-Varianten sein. Trotz unseres heute noch sehr lückenhaften Wissens über die Bedeutung der Genetik für die Reaktion auf zentral wirkende Substanzen ist dieses Forschungsgebiet für alle daran beteiligten Disziplinen vielversprechend für die Zukunft.
Notes:
Summary Psychopharmacogenetics is an interdisciplinary field involving clinical pharmacology, psychology, psychiatry and human genetics. Our present-day knowledge of genetically determined interindividual variability at the biochemical level makes differences in the metabolism and the pharmacological effects of drugs appear probable. In theory, pharmacogenetic differences are possible in each of the pharmacokinetic parameters (absorption, distribution, metabolism, interaction with the receptor, excretion). Two fundamental approaches in psychopharmacogenetics have to be differentiated: 1. Influence of genetic factors on the kinetics of a centrally acting drug. 2. Role of genetic factors in the reaction of the central nervous system to psychotropic drugs. Accordingly, findings and observations of genetic interest are summarized. 1. Differences on the basis of metabolism. a) Tricyclic antidepressants. From the genetic point of view the tricyclic antidepressants are the best known psychotropic drugs up to now. The wide interindividual differences in steady-state plasma levels are mainly of genetic origin. b) Polymorphic N-acetyltransferase. This enzyme probably acetylates the MAO inhibitor phenelzine. It is controversial whether serotonin is a physiologic substrate of the polymorphic enzyme. c) Alcohol. Twin studies have revealed the significance of genetic factors in the metabolism of ethanol. d) Diphenylhydantoin. The metabolism of DPH is subject to wide interindividual variation; familial occurrence of slow metabolism has been described. e) Phenothiazines. Various observations and findings make it appear probable that genetic factors are involved in the response to phenothiazines. 2. Differences in the susceptibility to centrally acting drugs with a possible genetic basis. a) Alcohol. Several findings suggest the involvement of genetic factors in the response to alcohol. Genetic factors may also play a role in alcoholism. b) Caffeine. Intrinsic differences in the sensitivity of sites of action in the brain might have a genetic basis. c) Dopamine-β-hydroxylase. The activity of dopamine-β-hydroxylase in human serum which is involved in the synthesis of noradrenaline is under genetic control. It is possible that not only sympathetic nerve activity but also reaction to drugs interfering with this system is genetically controlled. d) Huntington's chorea. A pharmacogenetic approach appears to be most promising for the early diagnosis of Huntington's chorea. e) Drug reactions and personality traits. There are indications of differential effects of psychotropic drugs in different personality types, which might at least in part be under genetic control. f) Drug reactions and EEG. Another promising approach to detection of genetic differences in the response to psychoactive drugs could be the examination of reactions of persons with EEG variants. Although we do not know very much about the significance of heredity in the response to centrally acting drugs, this field of investigation appears to be promising for the disciplines involved.
Type of Medium:
Electronic Resource
URL:
http://dx.doi.org/10.1007/BF00273334
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